杨慎禀性刚直，遇事必然直书进谏。
正德十二年（1517年）八月，在武宗出居庸关时，他曾上疏抗谏。
明世宗朱厚熜即位后，杨慎担任经筵讲官。
嘉靖三年（1524年），皇帝将桂萼、张璁倡召为翰林学士。
当年六月，杨慎与36人联名上疏，声称与张璁倡等人的学术不同，因此不能与之同列。
世宗看过奏折后大怒，当即罚没杨慎两个月的俸禄。
七月，杨慎等人再次力谏，皇帝震怒，要将其下入狱中，杨慎等人大哭不已，皇帝的怒气稍息，将其改为杖责。
十天之内，杨慎遭到两次廷杖，被削籍发配到云南永昌，后因他的父亲去世而获许归葬。
嘉靖十一年（1516年），受聘修撰云南通志，嘉靖十九年（1540年）又预纂蜀志，嘉靖三十八年（1559年）七月去世。
杨慎的著作有百余种，后人将其选辑为《升庵集》八十卷。
杨慎流传下来的诗约有2300余首，内容极为广泛。
由于他在滇居住了30多年，所以思乡、怀归诗占有很大比重。
《江陵别内》就表现了他别情思绪、深挚凄婉的感情。
《宿金沙江》则描写往返川滇途中的感慨：岂意飘零瘴海头，嘉陵回首转悠悠，江声月色哪堪说，肠断金沙万里楼。
他在临终前所作的《六月十四日病中感怀》：七十余生已白头，明明律例许归休。
归休已作巴江叟，重到翻为滇海囚。
就是叙述自己因病归蜀，途中被追回的憾恨。
杨慎在一些诗中表现了对百姓疾苦的关怀，《海口行》、《后海口行》等作品就揭露了豪绅地主勾结地方官吏借疏海口的机会而侵占田地肥私的事情。
在诗中，他指出疏浚海口银十万，委官欢喜海夫怨，而且呼吁安得仁人罢此宴，亿兆歌舞如更生。
还有一首诗写道：乐土宁无咏，丰年亦有歌。
唯愁军饷急，松茂正干戈。
表现了农民虽然遇到了丰年，但因军饷赋敛的加重而无法得到温饱生活的惨状。
《宝井篇》、《滇池涸》等也是此类作品。
杨慎考论经史、书画、诗文以及研究训诂、音韵、文学、名物的杂著数量很多。
如《词品》、《书品》、《画品》、《奇字韵》、《希姓录》、《丹铅总录》、《升庵诗话》、《大书索引》、《金石古文》、《谭苑醍醐》、《艺林伐山》、《风雅逸篇》、《古今风谣》、《石鼓文音释》等，此外还有《云南山川志》、《全蜀艺文志》、《滇载记》等地方志和史料。
杨慎的写景诗多叙写云南风光，描绘祖国山河。
如《海风行》写下关的风：苍山峡束沧江口，天梁中断晴雷吼。
中有不断之长风，冲破动林沙石走。
咫尺颠崖迥不分，征马长嘶客低首。
有雷霆万钧之力。
而诗《龙关歌》：双洱烟波似五津，渔灯点点水粼粼。
月中对影遥传酒，树里闻歌不见人。
则是写洱海夜色，渔舟灯火。
此外，杨慎描述歌颂历史英雄、忠臣义士以至耕夫樵叟的诗中也有不少佳作。
对于词、赋、文、杂剧、散曲、弹词，杨慎都有所涉猎，词和散曲写得清新绮丽。
比如：《浪淘沙》春梦似杨花就写得细润；散曲《和王舜卿舟行之咏》写月下行舟幽景，并畅想驶入长空银河。
他的长篇弹唱叙史之作《二十一史弹词》则叙述三代到元明时的历史。
他的散文古朴高逸、笔力奔放，早年的疏奏《丁丑封事》，后来的散文《新都县八阵图记》、《碧□精舍记》等都是记叙散文的佳品，此外《太和记》、《宴清都洞天玄记》、《割肉遗细君》等杂剧也得到人们的认可。