杨锐出生于书香门第家庭，祖父杨士达曾担任山东曹县县丞等职位；父亲杨承煦出身监生，道光封其为资政大夫；长兄杨聪不仅精通经籍，而且博览天文、地理、数学、医学等书籍，22岁时就考中了举人。
杨锐家的书屋称为说经堂，从祖上起一直注重研习反清志士经学。
他从小受家庭的熏陶，擅长诗文、书法，特别是经学，经常随兄长杨聪游览绵竹名胜精忠观和关岳庙，并即景作对。
同治十三年（1874年），杨锐到成都参加院试，四川学政张之洞批阅了他的试卷，认为他是蜀中奇才。
面试时，杨锐纵论古今、臧否时事。
张之洞叹道：锐弟兄蜀中今日之轼、辙，之洞不虚此行。
于是将杨锐原字中的退之改为叔阶，而且将其当作弟子，让他在幕下协助审校文稿。
光绪十一年（1885年），杨锐考中顺天乡试举人，而张之洞调任为两广总督，并正式招杨锐掌管机要文牍。
从此，杨锐开始参与军政运筹，起草一些奏牍文书，堪称张之洞最得力的助手，而张之洞也以师友对他始终礼敬之。
光绪十五年（1889年），杨锐考取内阁中书，尔后到朝廷做翻译、撰拟、记载等事务工作，官职七品。
由于到京后不久母亲就去世了，杨锐回四川守丧三年。
以后杨锐因鄙视主考官而放弃了军机处的考试，但不久却获得总理衙门的章京职务，并参加《大清会典》的修纂工作。
光绪皇帝非常看重他的才华，将其提升为内阁侍读。
杨锐讲求学问，大多数时间都是著书立说，曾经辑注过《晋书》，只是没有全部完成，此外还著有一些卷本的《隋史补注》。
而杨锐在京师享有盛名则是由于他在爱国激情下写就的与时代共呼吸的诗歌。
光绪二十一年（1895年），甲午战争失败，康有为、梁启超等人发起了维新运动。
四月，杨锐在公车上书上签了名，拥护拒和、迁都、变法的主张。
当年八月，他加入康、梁组织的强学会，积极参与中国自强之学的集会并进行讲演。
十月，强学会遭到反动势力的禁封，但会员们坚持暗中聚会，依然准备上书光绪，杨锐在会上慷慨陈词，首先签了名，奋然率诸人以抗争之。
光绪二十四年（1898年），维新派向光绪上疏请求变法，并成立了各省旅京人士的地区性学会。
当年二月，杨锐与刘光第等人发起成立了蜀学会，方针是：讲新学，开风气，为近今自强之策。
三月，杨锐集资巨万在北京的观善堂旧址开办蜀学馆，招收川籍学子，开行省在京举办新式学堂之先河。
杨锐公开申明办学宗旨：非讲习正经正史，择精语详，力求实际，则人心无由而正；非兼习西国文字，期能语西人之书，通西人之政，则风气无由而开。
1898年6月11日，光绪帝下明定国是诏，提出博采西学、发愤为雄，戊戌变法正式开始。
9月1日凌晨，经过湘抚陈宝箴的推荐，光绪帝在勤政殿召见杨锐。
光绪帝当时被他的诚意所感动，当即下诏成立京师学堂，并施行新学，同时授予杨锐四品卿衔，与谭嗣同、刘光第、林旭共同掌管朝廷纳谏大权，当时称为军机四卿。
由于杨锐年长而列衔在前。
七月下旬，光绪在维新派的推动下加紧变法，并把李鸿章等守旧派从总理衙门撵走。
这时的慈禧太后感到大权受到威胁，而康有为几乎是每隔一天就上一道变法奏折，越上越离奇，最终竟提出断发、易服、改元、迁都的动议，这就为慈禧与直隶总督荣禄发动政变提供了借口。
光绪帝自知有变，于9月15日早晨召杨锐入宫商量万全之计，还下密诏要他和刘光第、谭嗣同、林旭等详悉筹议……使新政及时举行，又不致少拂圣意。
杨锐奏上三条对策：西太后擎天下，遇事宜于顺从；变法宜有次第；撤换大臣不宜太骤。
9月21日，慈禧发动政变，杨锐在寓所被捕，与刘光第等人一同关在刑部监狱。
本来他可以在政变之前和康有为一道远走，但他却说：若皇上无事，我即出京；若有不测，决无可去之义。
在寓所内坐以待擒。